Impatto della supplementazione nutraceutica con GeNeurofil™ sulla valutazione psicometrica e sui biomarcatori di neurodegenerazione nei pazienti con compromissione cognitiva: studio pilota

Luigia Trabace¹, Maria Grazia Morgese¹✉ , Paolo Tucci¹, Lisa Pia Agosti¹, Martina Santoro¹, Carmen

Ritrovato², Rossella Gallotto², Maurizio Tolfa³, Sara Nardella³, Giuseppe Cristiano⁴, Tonia Bocci⁴ e Matteo

Bevilacqua⁵

© Gli Autori 2026

¹ Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Foggia, Foggia, Italia. ² Presidio Territoriale di Assistenza - San

Marco in Lamis - ASL Foggia, Foggia, Italia. ³ Fondazione Pia Gravina - San Marco in Lamis (FG), Foggia, Italia. ⁴ IRCCS “Casa

Sollievo della Sofferenza” - S.C. Farmacia - San Giovanni Rotondo (FG), Foggia, Italia. ⁵ Pharmaceutica San Marco S.r.l., Milano,

Italia. ✉ e-mail: mariagrazia.morgese@unifg.it

Ricevuto: 15 settembre 2025 Revisionato: 10 luglio 2026 Accettato: 20 luglio 2026

Pubblicazione online: 28 luglio 2026

CONTESTO/OBIETTIVI: La compromissione cognitiva lieve (MCI) è caratterizzata da un declino delle funzioni cognitive, mentre la capacità di svolgere le attività quotidiane rimane preservata. Questa condizione patologica è riconosciuta come fattore di rischio per i disturbi correlati alla demenza e l’attuale mancanza di terapie rappresenta un problema critico. I nostri studi preclinici hanno indicato che una formulazione (denominata GeNeurofil™) esercitava un effetto neuroprotettivo sinergico in un modello animale di tossicità da beta-amiloide. Pertanto, il presente studio ha avuto l’obiettivo di valutare l’efficacia di GeNeurofil™ in pazienti con compromissione cognitiva lieve.

SOGGETTI/METODI: È stato condotto uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di sei mesi (registrato retrospettivamente nel registro ISRCTN con numero ISRCTN11405046-01/07/2026), arruolando 54 pazienti con MCI da lieve a moderata (punteggio al Clinical Dementia Rating compreso tra 0.5 e 2). I pazienti, mantenuti contemporaneamente nelle rispettive terapie abituali, hanno ricevuto GeNeurofil™ (0.7 mL × 3/die) oppure un placebo identico (0.7 mL × 3/die) per sei mesi. Le valutazioni psicometriche sono state effettuate mediante Mini-Mental State Examination (MMSE) e i sintomi depressivi sono stati valutati con il test di Zung. I campioni plasmatici sono stati analizzati per

NfL e p-TAU.

RISULTATI: Dopo sei mesi di trattamento, la supplementazione con GeNeurofil™ ha migliorato i punteggi CDR, MMSE e Zung. Inoltre, rispetto al placebo, il trattamento ha ridotto i livelli plasmatici dei neurofilamenti leggeri (NfL) e della proteina tau fosforilata (p-TAU).

CONCLUSIONI: I nostri risultati indicano che sei mesi di supplementazione con GeNeurofil™ potrebbero rappresentare una strategia adiuvante utile nella compromissione cognitiva. La supplementazione nutraceutica con GeNeurofil™ mostra un profilo di sicurezza favorevole; tuttavia, considerata la natura

esplorativa di questo studio pilota di fattibilità, questi risultati preliminari dovranno essere confermati mediante studi clinici più ampi volti a stabilirne definitivamente l’efficacia clinica.

European Journal of Clinical Nutrition; https://doi.org/10.1038/s41430-026-01791-6

1INTRODUZIONE

L’aumento della longevità determina un incremento del numero complessivo di casi di demenza, rendendo questa condizione un rilevante onere sanitario globale [1, 2]. Per tale motivo, oggi viene attribuita grande importanza alle possibili strategie in grado di prevenire o almeno rallentare l’aumento di questa patologia neurologica.

La compromissione cognitiva lieve (MCI) è definita come una lieve alterazione della funzione cognitiva (tipicamente della memoria), associata a un funzionamento altrimenti normale nelle attività quotidiane.

Questa condizione si colloca tra l’invecchiamento normale e la malattia di Alzheimer (AD) o altre forme di demenza; infatti, sebbene i pazienti con MCI non sviluppino necessariamente demenza o AD, tale condizione è oggi riconosciuta come fattore di rischio per l’AD [3]. Pertanto, l’identificazione di nuove

strategie terapeutiche capaci di evitare o rallentare questa possibile transizione rappresenta una sfida di enorme rilievo per la ricerca di base e applicata. Un problema critico è costituito dall’attuale assenza di terapie in grado di migliorare il decorso clinico di queste condizioni patologiche [4]. Inoltre, i disturbi correlati alla demenza non soltanto sono privi di trattamenti efficaci, ma sono stati descritti numerosi insuccessi di nuovi approcci farmacologici specifici, suggerendo il coinvolgimento di ulteriori fattori patogenetici, tra i quali la neuroinfiammazione è oggi riconosciuta come un bersaglio fondamentale [5].

Di conseguenza, gli sforzi attuali sono orientati all’identificazione di composti dotati di attività antinfiammatoria e neuroprotettiva. Ciò ha condotto allo studio di numerosi prodotti naturali, sia come potenziali nuovi candidati farmacologici, sia come adiuvanti delle terapie già approvate per l’AD e per altre forme di demenza. In tale contesto, gli acidi grassi polinsaturi omega-3, e in particolare l’acido docosaesaenoico (DHA), hanno dimostrato di ridurre il rischio di demenza e declino cognitivo [6]. Sul piano

epidemiologico, infatti, nei soggetti con demenza si osservano concentrazioni inferiori di DHA nel cervello e nel plasma, dato che suggerisce un possibile ruolo terapeutico della supplementazione con acidi grassi polinsaturi omega-3 [7]. D’altra parte, studi precedenti hanno suggerito un effetto sinergico tra gli acidi

grassi omega-3 e i derivati di Boswellia serrata in condizioni patologiche, con un miglioramento della qualità di vita [8]. In questa prospettiva, i derivati della Boswellia sono considerati nuovi potenziali candidati per il trattamento dei disturbi neurodegenerativi [9].

In accordo con tali evidenze, le nostre valutazioni precliniche hanno indicato che metaboliti derivati dalla Boswellia, quali l’acido β-boswellico (βBA), in associazione con β-cariofillene (BCP) e furanoeudesma-1,3- diene (FE), esercitavano un effetto neuroprotettivo maggiore e sinergico contro la neurodegenerazione rispetto ai singoli componenti, in un modello animale di tossicità da beta-amiloide ([10] e dati brevettati). È interessante rilevare che tutte queste sostanze sono considerate sicure per l’impiego nell’uomo [11]. Sulla

base di questi risultati preclinici, abbiamo quindi concepito il presente studio come sperimentazione pilota randomizzata di fattibilità, e non come studio clinico randomizzato definitivo finalizzato alla verifica di un’ipotesi; abbiamo tuttavia considerato anche la possibilità di valutare preliminarmente l’effetto del nutraceutico (denominato GeNeurofil™) in pazienti con diagnosi di compromissione cognitiva lieve. Il trattamento è stato somministrato per via sublinguale con l’obiettivo di attenuare la neurodegenerazione e migliorare la funzione cognitiva. Per valutare gli effetti del nutraceutico sulla neurodegenerazione sono stati

misurati i livelli plasmatici dei neurofilamenti leggeri (NfL) e della proteina tau fosforilata (p-TAU) [12-14].

SOGGETTI E METODI

Soggetti

Sono stati arruolati 54 partecipanti presso il Presidio Territoriale di Assistenza (PTA) di San Marco in Lamis e la Fondazione Pia Gravina di San Marco in Lamis (Foggia, Italia).

2Criteri di inclusione: pazienti di età compresa tra 65 e 85 anni con compromissione cognitiva variabile dalla MCI alla demenza lieve/moderata, valutata mediante la scala Clinical Dementia Rating (CDR;

punteggio 0.5-2) [15].

Criteri di esclusione: punteggio CDR <0.5 o >2, ictus recente o attacco ischemico transitorio, cardiopatia instabile, insufficienza renale o epatica, patologia oncologica, incapacità di prestare il consenso o rifiuto del

consenso informato.

Le valutazioni psicometriche sono state effettuate da due valutatori indipendenti mediante Mini-Mental State Examination (MMSE) [16]. Per ridurre al minimo la variabilità inter-valutatore ed eliminare potenziali bias di

somministrazione e attribuzione dei punteggi, tutte le misure psicometriche e cliniche di esito (incluse le scale MMSE, CDR e Zung) sono state somministrate in modo indipendente da due valutatori clinici dedicati

e certificati. Prima dell’avvio dello studio entrambi i valutatori sono stati sottoposti a rigorose procedure di formazione standardizzata, finalizzate ad armonizzare la somministrazione dei test e i criteri di scoring.

Sono state eseguite con esito positivo verifiche dell’affidabilità inter-valutatore, al fine di garantire la coerenza durante l’intero periodo di valutazione longitudinale. Dai dati clinici dei pazienti sono stati inoltre

raccolti i risultati del test di Zung [17], che valuta la gravità della depressione, al basale (T0) e nei successivi tempi di osservazione. Valutazioni cliniche, questionari, segnalazione delle reazioni avverse e misurazioni

dei biomarcatori sono stati effettuati ogni tre mesi (T1 e T2). Durante lo studio, i pazienti arruolati hanno proseguito il consueto regime farmacologico.

Approvazione etica

Lo studio, intitolato “Nutraceuticals in Alzheimer Disease (NAD)”, è stato approvato dal comitato etico locale (Fondazione Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo, Comitato Etico Area 1 dell’Azienda

Ospedaliero-Universitaria “Ospedali Riuniti” di Foggia, numero di approvazione 88/CE/2023). Lo studio è stato registrato retrospettivamente nel registro ISRCTN con numero ISRCTN11405046-01/07/2026. Tutti i

dati dei pazienti sono stati trattati in modo riservato e anonimo e lo studio è stato condotto in conformità alla Dichiarazione di Helsinki. Tutti i pazienti hanno sottoscritto il consenso informato scritto.

Randomizzazione e mascheramento

I partecipanti sono stati assegnati casualmente, in rapporto 1:1, a ricevere GeNeurofil™ oppure placebo.

La sequenza di allocazione casuale è stata generata a priori da un biostatistico indipendente mediante un programma computerizzato di numeri casuali (randomizzazione a blocchi con dimensione variabile, al fine

di garantire un rigoroso occultamento dell’allocazione). La sequenza è rimasta occultata ai clinici responsabili dell’arruolamento e ai valutatori mediante buste numerate in sequenza, opache e sigillate, aperte soltanto dopo il completamento delle valutazioni psicometriche e dei biomarcatori al basale.

Trattamento

GeNeurofil™ è un nutraceutico composto da: • Estratto liquido di chiodi di garofano (Syzygium aromaticum): 42 mg/die, di cui beta-cariofillene 37.8 mg

e terpeni 4.2 mg;

• Estratto liquido di mirra: 24 mg/die, di cui furanodieni 19.2 mg e terpeni 4.8 mg;

• Polvere di Boswellia serrata: 42 mg/die, di cui acidi boswellici 27.3 mg e amirine 8.4 mg;

• Estratto oleoso di microalghe: 1853 mL/die, titolato a 550 mg in DHA (1000 mg/die) e 3.1 mg in EPA

(5.7 mg/die);

• Aromatizzanti: oli essenziali di limone e arancia dolce.

Il placebo era costituito da olio alimentare di semi di lino e dagli stessi aromatizzanti (oli essenziali di limone

e arancia dolce). I pazienti sono stati assegnati in egual misura ai due bracci secondo la randomizzazione (come indicato nel diagramma di flusso CONSORT nei materiali supplementari).

3Il nutraceutico e il placebo sono stati allestiti presso la Farmacia della “Casa Sollievo della Sofferenza”,

Foggia, Italia, e somministrati per via sublinguale per sei mesi. Durante lo studio tutti i pazienti hanno proseguito le terapie abituali.

L’aderenza è stata valutata mediante il conteggio delle fiale a ogni visita ed espressa come percentuale delle dosi assunte rispetto a quelle prescritte, risultata elevata e comparabile tra i gruppi nel corso dello studio.

Disegno dello studio e tempi di valutazione

Lo studio randomizzato in doppio cieco ha seguito il seguente protocollo: 46 pazienti hanno completato lo studio e sono stati suddivisi in 25 soggetti (età media 76.6 anni) trattati con la preparazione nutraceutica

(0.7 mL × 3/die, corrispondenti a 37.8 mg/die di beta-cariofillene, 19.2 mg/die di furanodiene, 27.3 mg/die

di acidi boswellici e 1000 mg/die di acido docosaesaenoico) e 21 soggetti (età media 78 anni) trattati con placebo (0.7 mL × 3/die) per un periodo di sei mesi.

Misurazione di NfL e p-TAU plasmatici

I campioni plasmatici sono stati analizzati per NfL e p-TAU umana mediante kit ELISA forniti rispettivamente da MyBioSource (San Diego, CA, USA) e Assay Genie (Dublino, Irlanda). I saggi sono stati eseguiti secondo le istruzioni dei produttori. Ogni campione è stato analizzato in duplicato per evitare variazioni

intra-saggio.

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata eseguita mediante il software PRISM GraphPad 10.6 per Windows (La Jolla, CA, USA).

Le differenze tra gruppi al basale sono state valutate mediante test t di Student per campioni indipendenti oppure test esatto di Fisher per i dati di proporzione (sesso e trattamenti farmacologici). È stato adottato l’approccio intention-to-treat (ITT); le valutazioni statistiche tra gruppi (placebo vs GeNeurofil™) e all’interno

dei gruppi nel tempo (T0 vs T1 e T2) sono state effettuate mediante un modello a effetti misti (Restricted Maximum Likelihood, REML), seguito dal test di confronti multipli di Šídák. La dimensione dell’effetto per l’interazione tempo × GeNeurofil™ è stata determinata calcolando il valore f di Cohen mediante G*Power 3.1. Un valore di p < 0.05 è stato considerato statisticamente significativo.

Sono state eseguite analisi post-hoc della potenza basate sulle dimensioni dell’effetto osservate per tutti gli esiti. Gli esiti cognitivi e i biomarcatori hanno mostrato una potenza statistica costantemente elevata (potenza: CDR 0.996, MMSE >0.999, NfL >0.999 e p-TAU 0.964), mentre il punteggio Zung è risultato

relativamente sottodimensionato (61%), in linea con la sua natura esplorativa.

RISULTATI

Popolazione dello studio

Nello studio sono stati arruolati complessivamente 54 pazienti, randomizzati in egual misura al gruppo placebo o GeNeurofil™ (Fig. 1), come evidenziato dalle caratteristiche riportate nella Tabella 1. Nella popolazione complessiva la percentuale di donne era pari al 52%, in particolare 43% nel gruppo placebo e

59% nel gruppo GeNeurofil™ (test esatto di Fisher, P = 0.4142). Inoltre, non sono state osservate differenze nei valori basali di CDR (test t di Student per campioni indipendenti, P = 0.4324), MMSE (P = 0.9836), Zung

(P = 0.6608), NfL (P = 0.8785) o p-TAU (P = 0.7501).

Tabella 1. Caratteristiche basali dei partecipanti$ e terapia farmacologica abituale (fascia

di età arruolata: 65-85 anni).

Caratteristica Placebo

(n = 27)

GeNeurofil™

(n = 27) valore p

Dati demografici e antropometrici

Età (anni) 79.04 ± 8.6 79.18 ± 11.2 0.9622

Sesso femminile [n (%)] 11 (40.7%)* 18 (66.7%)* 0.1007

Indice di massa corporea (BMI, kg/m²) 26.15 ± 4.60 27.20 ± 4.01 0.4430

Profilo clinico e comorbilità

Indice di comorbilità di Charlson (CCI) 4.20 ± 1.66 4.07 ± 1.69 0.8350

CDR al basale 1.31 ± 0.64 1.46 ± 0.75 0.4324

MMSE al basale 21.25 ± 3.03 21.23 ± 3.55 0.9836

Punteggio Zung 53.56 ± 13.91 55.07 ± 11.22 0.6608

5

Caratteristica 

Placebo

(n = 27)

GeNeurofil™

(n = 27) 

valore p

Biomarcatori di neurodegenerazione

NfL (ng/mL) 

64.62 ± 10.34 

64.24 ± 7.70 

0.8785

p-TAU (pg/mL) 

64.14 ± 26.48 

62.00 ± 22.48 

0.7501

Terapia farmacologica abituale [n (%)]

Antipertensivi 

9 (33.3%) 

5 (18.5%) 

0.3520

Antidepressivi 

3 (11.1%) 

1 (3.7%) 

>0.9999

Benzodiazepine 

3 (11.1%) 

3 (11.1%) 

>0.9999

Antipsicotici 

2 (7.4%) 

1 (3.7%) 

>0.9999

Terapie concomitanti multiple† 

6 (22.2%) 

1 (3.7%) 

0.1003

I dati sono espressi come media ± DS o n (%), secondo appropriatezza. Le differenze basali tra i gruppi sono

state valutate con test t di Student per campioni indipendenti per le variabili continue e test esatto di Fisher per

le variabili categoriali. BMI: indice di massa corporea; CCI: indice di comorbilità di Charlson; CDR: Clinical

Dementia Rating; MMSE: Mini-Mental State Examination; NfL: neurofilamenti leggeri; p-TAU: proteina tau

fosforilata. $ Tutti i partecipanti erano pazienti ricoverati e pienamente istituzionalizzati, sottoposti nella struttura

clinica a regimi nutrizionali/dietetici rigorosamente standardizzati e controllati. * Le percentuali relative al sesso

sono calcolate sulla numerosità del gruppo (n = 27). † Le terapie concomitanti multiple indicano l’uso

contemporaneo di due o più farmaci abituali.

I due gruppi di studio erano omogenei per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e cliniche di base, inclusi l'indice di massa corporea (BMI) e l'indice di comorbilità di Charlson (CCI), indicando una fragilità e un carico di comorbilità comparabili tra i gruppi trattati con placebo e con GeNeurofilTM

.

Per quanto riguarda le terapie farmacologiche in corso, la Tabella 1 riporta anche il tipo di trattamenti farmacologici utilizzati e le politerapie in atto. I risultati hanno mostrato che non vi erano differenze statisticamente significative tra la popolazione in studio, come rivelato dal test esatto di Fisher per le

proporzioni.

Otto pazienti (su 54) hanno interrotto il trattamento per i seguenti motivi: 2 a causa di affaticamento (assegnati al gruppo placebo), 2 a causa dell'incapacità di trattenere il preparato in bocca (assegnati al gruppo placebo), 2 a causa di sfiducia nel preparato (assegnati al gruppo placebo), 1 a causa dell'opposizione dei familiari (assegnato al gruppo GeNeurofil™) e 1 perché il sapore era considerato "sgradevole" (assegnato al gruppo GeNeurofil™).

La supplementazione con GeNeurofil™ migliora le prestazioni ai test CDR e MMSE dopo sei mesi di trattamento

Dopo sei mesi di trattamento (T2), le valutazioni psicometriche cognitive hanno mostrato miglioramenti significativi nel gruppo GeNeurofil™ rispetto al gruppo placebo. In particolare, per il punteggio CDR, l'analisi REML (Restricted Maximum Likelihood, Massima Verosimiglianza Ristretta) ha rivelato un effetto

significativo nell'interazione tra tempo e trattamento con GeNeurofil™ (Fig. 2A; REML: tempo x

GeNeurofil™ = F (2, 87) = 6553, P = 0,022, confronti multipli con test post-hoc di Šídák: T2 P < 0,01);

mentre non è stata raggiunta alcuna significatività statistica per l'effetto principale sia del tempo che del trattamento (tempo = F(1,171, 50,96) = 3403 P = 0,0646 e GeNeurofil™ F (1, 52) = 3,936, P = 0,0525).

Inoltre, il punteggio MMSE è aumentato nel tempo nei pazienti trattati con GeNeurofil™ (Fig. 2B; REML:

tempo x GeNeurofil™ = F (2, 88)= 9,474, P= 0,0002; confronti multipli con test post-hoc di Šídák: T1 P <

0,05 GeNeurofil™ vs placebo e T2 GeNeurofil™ vs placebo P < 0,001; tempo F(1,233, 54,27) = 11,85, P=

0,0005, GeNeurofil™ F (1, 52)= 15,97 P= 0,0002).

L'analisi del punteggio del test di Zung ha mostrato solo una riduzione significativa nel punteggio dal punto

temporale, indipendentemente dal trattamento (Fig. 2C; REML, F(1,196, 49,62) = 4439, P= 0,0337). Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative per GeNeurofil™ né per l'interazione tra tempo e trattamento (REML: tempo x GeNeurofil™ = F (2, 83)= 1,500, P= 0,2292; GeNeurofil™ F (1, 52)= 1,717,

P= 0,1948). La dimensione dell'effetto per questi punteggi è stata indicata come segue: fCDR = 0,3881, fMMSE = 0,4641, ftest di Zung= 0,1904.

6Fig. 2 Effetti della supplementazione nutraceutica sulle scale di valutazione clinica. Punteggi medi (± ESM,

Errore Standard della Media) di CDR (A), MMSE (B) e test di Zung (C) nei gruppi GeNeurofil™ (cerchio nero) e PLACEBO (quadrato grigio) al basale (T0), a tre (T1) e sei (T2) mesi. Sono indicate le differenze significative

tra gruppi ai diversi tempi: *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001 vs PLACEBO allo stesso tempo (modello a effetti misti REML seguito dal test di confronti multipli di Šídák). Test di Zung: differenze significative nel tempo

(REML), # P < 0.05.

La supplementazione con GeNeurofil™ riduce i livelli plasmatici di NfL e p-TAU dopo sei mesi di trattamento

Il trattamento con GeNeurofil™ ha determinato, rispetto al placebo, una riduzione significativa dei livelli

plasmatici di NfL nel tempo (Fig. 3A; REML: tempo × GeNeurofil™ = F(2, 81) = 7.854, P = 0.0008; tempo F(1.972, 79.86) = 15.84, P < 0.0001; confronti multipli con test post-hoc di Šídák: T2 P < 0.001); non è stata raggiunta la significatività statistica per l’effetto principale del trattamento (GeNeurofil™ F(1, 52) = 3.527, P

= 0.0660).

I livelli di p-TAU hanno mostrato un andamento analogo, con una riduzione significativa al T2 nei pazienti trattati con GeNeurofil™ (Fig. 3B; REML: tempo × GeNeurofil™ = F(2, 133) = 5.600, P = 0.0046; confronti multipli con test post-hoc di Šídák: T2 P < 0.0001 GeNeurofil™ vs placebo; tempo F(1.408, 93.63) = 0.4638, P = 0.5626; F GeNeurofil™ (1, 133) = 7.991, P = 0.0054). Le dimensioni dell’effetto erano fNfL = 0.4403 e fp-TAU = 0.2909.

Fig. 3 Effetto dell’intervento nutraceutico sui biomarcatori plasmatici di neurodegenerazione. Valori medi (± ESM) delle concentrazioni plasmatiche di NfL (A, ng/mL) e p-TAU (B, pg/mL) nei gruppi GeNeurofil™ (cerchio

nero) e PLACEBO (quadrato grigio) al basale (T0), a tre (T1) e sei (T2) mesi. Le differenze significative tra i due gruppi sono state determinate mediante modello a effetti misti REML seguito dal test di confronti multipli di Šídák. T2: ***P < 0.001 e ****P < 0.0001 rispettivamente per NfL e p-TAU.

Valutazione di sicurezza della supplementazione con GeNeurofil™

Nel corso dei 6 mesi di studio sono stati registrati complessivamente 8 eventi avversi (EA) lievi, tutti associati all’interruzione dello studio. Gruppo placebo (n = 27): sono stati segnalati 6 EA, costituiti da affaticamento (n = 2; 7.4%) e transitorio disagio orale/di palatabilità, descritto come incapacità di trattenere

la preparazione in bocca (n = 4; 14.8%). Gruppo GeNeurofil™ (n = 27): sono stati segnalati 2 EA, entrambi7costituiti da lieve disagio di palatabilità descritto come gusto sgradevole (n = 2; 7.4%). L’ulteriore

interruzione in questo gruppo era dovuta all’opposizione familiare ed è stata classificata come ritiro non correlato alla sicurezza, anziché come EA. Tutti gli 8 EA registrati sono stati classificati di gravità lieve. È importante sottolineare che nessun EA è stato giudicato avere una relazione causale probabile o certa con

i principi attivi di GeNeurofil™. L’affaticamento riportato da 2 partecipanti si è verificato esclusivamente nella coorte placebo. Confronto statistico: l’incidenza complessiva degli EA non differiva significativamente tra i

gruppi (22.2% nel gruppo placebo vs 7.4% nel gruppo GeNeurofil™; test esatto di Fisher, p = 0.2471), confermando un profilo di sicurezza e tollerabilità comparabile.

DISCUSSIONE

Nel presente studio pilota abbiamo valutato l’effetto del nutraceutico GeNeurofil™ mediante diversi test psicometrici in pazienti affetti da lieve demenza o lieve compromissione cognitiva. In base ai risultati ottenuti, GeNeurofil™ ha ridotto il punteggio CDR e aumentato il punteggio MMSE nel gruppo trattato, parallelamente alla riduzione di due biomarcatori di neurodegenerazione.

La demenza e l’AD sono caratterizzate da un lungo periodo preclinico e i pazienti manifestano tipicamente

i primi segni di compromissione quando alcune aree cerebrali presentano già un livello significativo di neurodegenerazione, con comparsa di depositi di beta-amiloide e grovigli di tau. In questa finestra clinica tali processi si autoalimentano e la malattia progredisce generalmente in modo rapido. Si può quindi

ipotizzare che GeNeurofil™ possa rallentare la progressione della malattia agendo sui processi neurodegenerativi, come suggerito dalla riduzione dei livelli plasmatici di NfL e p-TAU osservata dopo sei mesi di trattamento.

La proteina NfL è considerata un prodotto della degenerazione neuroassonale, rilasciato nel liquido cerebrospinale e successivamente nel circolo ematico. I suoi livelli plasmatici aumentano infatti in diverse malattie neurodegenerative, quali malattia di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica e altri disturbi

neurologici.

I livelli plasmatici di p-TAU presentano un’elevata specificità per l’AD e correlano direttamente con il carico di beta-amiloide e con i grovigli di tau cerebrali. Tuttavia, la p-TAU plasmatica può essere rilevata già nella fase preclinica e predire la conversione da MCI ad AD.

Tra i componenti di GeNeurofil™, il βBA interagisce con la proteina tau formando, tramite legami idrofobici, un complesso stabile βBA-tau che stabilizza i microtubuli. È stato inoltre dimostrato che riduce

l’iperfosforilazione della proteina tau e i livelli di beta-amiloide, con miglioramento dell’apprendimento e della memoria. Il βBA modifica la cinetica di polimerizzazione dei microtubuli e, di conseguenza, la crescita assonale e la ramificazione dei neuriti dei neuroni ippocampali [18].

È interessante osservare che i risultati di questo studio pilota indicano che il nutraceutico, oltre a rallentare la progressione della malattia, ha migliorato le capacità cognitive, come suggerito dall’aumento del punteggio MMSE e dalla riduzione del CDR. È stato dimostrato che il βBA migliora la memoria agendo

sull’espressione dei geni CREB-1 e CREB-2 [19]. Inoltre, induce neuritogenesi [20], mentre il BCP, un altro componente attivo di GeNeurofil™, induce sinaptogenesi mediante up-regulation delle proteine correlate alla plasticità assonale (GAP-43, sinapsina e sinaptofisina) e attivazione del recettore neurotrofico trkA, appartenente alla famiglia dei recettori tirosin-chinasici neurotrofici [21].

Sebbene la differenza non sia statisticamente significativa, va osservato che la proporzione di partecipanti sottoposti a più terapie concomitanti era maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo GeNeurofil™

.

Questo squilibrio della politerapia al basale può costituire un potenziale fattore confondente, poiché i trattamenti concomitanti potrebbero influenzare le traiettorie cognitive nella popolazione in studio; tale elemento deve pertanto essere considerato nell’interpretazione dei risultati.

Dunque, abbiamo osservato una riduzione del punteggio Zung sia nei pazienti trattati con placebo sia in quelli trattati con GeNeurofil™. Tale effetto è piuttosto frequente negli studi sui nutraceutici per la depressione e sono stati individuati diversi fattori predisponenti, tra cui l’effetto placebo o persino l’alleanza

terapeutica [22]. Una recente metanalisi comprendente studi clinici randomizzati sugli antidepressivi condotti negli ultimi 30 anni ha evidenziato che, dal 1980, l’effetto placebo sui punteggi di depressione è progressivamente aumentato, circostanza che potrebbe spiegare l’apparente riduzione dell’efficacia degli

antidepressivi negli studi clinici più recenti [23]. Non si può tuttavia escludere che anche il miglioramento

cognitivo nei pazienti trattati abbia contribuito alla riduzione del punteggio Zung.

La depressione è una comorbilità tipica nei pazienti con AD ed è riconosciuta come uno dei 14 fattori di rischio per la demenza [24]. Rappresenta un fattore di rischio lungo tutto l’arco della vita adulta, oltre a poter costituire una fase prodromica dell’AD [25-29]. Questo risultato appare coerente con quanto già dimostrato

in un modello animale di tossicità indotta da beta-amiloide, nel quale il derivato della Boswellia βBA riduceva i sintomi simil-depressivi e ripristinava le alterazioni dei livelli di neurotrasmettitori e neurotrofine [10]. Inoltre,

il βBA contrasta il fenotipo simil-depressivo indotto dall’iniezione intracerebroventricolare di beta-amiloide nei roditori, in modo analogo a quanto da noi osservato con la supplementazione di acidi grassi omega-3

[10, 30]. Nei medesimi modelli animali, la miscela di queste sostanze ha mostrato effetti antidepressivi maggiori rispetto ai singoli componenti somministrati separatamente (dati brevettati). Va rilevato che anche i gruppi placebo hanno mostrato un andamento analogo, indicando una possibile risposta placebo.

Limiti dello studio

Nell’interpretazione dei risultati di questo studio pilota devono essere considerate diverse limitazioni. In primo luogo, la popolazione in studio era caratterizzata da un’età media avanzata (79 anni), rappresentativa di una coorte istituzionalizzata del mondo reale, ma potenzialmente limitante la generalizzabilità dei risultati alle popolazioni più giovani con declino cognitivo iniziale. In secondo luogo, nonostante l’assenza di una differenza statisticamente significativa al basale, la maggiore proporzione di terapie concomitanti multiple

nel gruppo placebo (22.2%) rispetto al gruppo GeNeurofil™ (3.7%) rappresenta un potenziale fattore confondente, capace di influenzare indipendentemente le traiettorie cognitive longitudinali. Infine, trattandosi di uno studio pilota esplorativo di fattibilità, la sperimentazione non era dimensionata

principalmente per trarre conclusioni generali di efficacia.

CONCLUSIONI

In conclusione, i nostri risultati forniscono la prima evidenza clinica che sei mesi di supplementazione con GeNeurofil™, somministrata come trattamento aggiuntivo alla terapia farmacologica standard, possano migliorare le prestazioni cognitive nei pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata. Questi dati

richiedono ulteriori verifiche in studi randomizzati controllati di maggiori dimensioni e sostengono il potenziale di supplementazione nutraceutica quale strategia sicura, accessibile e mirata per aiutare a

preservare la funzione cognitiva.

DISPONIBILITÀ DEI DATI

Tutti i dati grezzi saranno messi a disposizione degli scienziati interessati previa richiesta ragionevole, nel rispetto delle norme sulla riservatezza dei dati e degli accordi relativi alle informazioni proprietarie, come specificato nella sezione Metodi. Garantiamo inoltre il pieno impegno a condividere con ricercatori

indipendenti l’intero set di dati clinici e dei biomarcatori, anonimizzato, a fini di verifica, precisando che saranno esclusi esclusivamente i dati relativi alla composizione chimica proprietaria oltre quanto già riportato.

9RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

1. Qiu C, Kivipelto M, Von Strauss E. Epidemiology of Alzheimer’s disease: occurrence, determinants, and strategies

toward intervention. Dialogues Clin Neurosci. 2009;11:111-28.

2. Ferrari C, Sorbi S. The complexity of Alzheimer’s disease: an evolving puzzle. Physiol Rev. 2021;101:1047-81.

3. Levey A, Lah J, Goldstein F, Steenland K, Bliwise D. Mild cognitive impairment: an opportunity to identify patients at high risk for progression to Alzheimer’s disease. Clin Ther. 2006;28:991-1001.

4. Sun MK, Alkon DL. Alzheimer’s therapeutic development: shifting neurodegeneration to neuroregeneration. Trends Pharm Sci. 2024;45:197-209.

5. Stephenson J, Nutma E, Van Der Valk P, Amor S. Inflammation in CNS neurodegenerative diseases. Immunology. 2018;154:204-19.

6. Wei BZ, Li L, Dong CW, Tan CC, Xu W. The relationship of omega-3 fatty acids with dementia and cognitive decline:

evidence from prospective cohort studies of supplementation, dietary intake, and blood markers. Am J Clin Nutr. 2023;117:1096-109.

7. Yonezawa K, Kusumoto Y, Kanchi N, Kinoshita H, Kanegae S, Yamaguchi N, et al. Recent trends in mental illness and omega-3 fatty acids. J Neural Transm. 2020;127:1491-9.

8. Pérez-Piñero S, Muñoz-Carrillo JC, Victoria-Montesinos D, García-Muñoz AM, Andreu-Caravaca L, Gómez M, et al.

Efficacy of Boswellia serrata extract and/or an omega-3-based product for improving pain and function in people older than 40 years with persistent knee pain: a randomized double-blind controlled clinical trial. Nutrients. 2023;15:3848.

9. Rajabian A, Sadeghnia H, Fanoudi S, Hosseini A. Genus Boswellia as a new candidate for neurodegenerative disorders.

Iran J Basic Med Sci. 2020;23:277-86.

10. Morgese MG, Bove M, Francavilla M, Schiavone S, Dimonte S, Colia AL, et al. Sublingual AKBA exerts antidepressant effects in the Aβ-treated mouse model. Biomolecules. 2021;11:686.

11. Hashiesh HM, Meeran MFN, Sharma C, Sadek B, Kaabi JA, Ojha SK. Therapeutic potential of β-caryophyllene: a

dietary cannabinoid in diabetes and associated complications. Nutrients. 2020;12:2963.

12. Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, Benedet AL, Arslan B, Jonaitis E, et al. Diagnostic accuracy of a plasma phosphorylated Tau 217 immunoassay for Alzheimer disease pathology. JAMA Neurol. 2024;81:255-63.

13. Weston PSJ, Poole T, O’Connor A, Heslegrave A, Ryan NS, Liang Y, et al. Longitudinal measurement of serum neurofilament light in presymptomatic familial Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2019;11:19.

14. Mummery CJ, Börjesson-Hanson A, Blackburn DJ, Vijverberg EGB, De Deyn PP, Ducharme S, et al. Tau-targeting antisense oligonucleotide MAPTRx in mild Alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial. Nat

Med. 2023;29:1437-47.

15. Morris JC. Clinical dementia rating: a reliable and valid diagnostic and staging measure for dementia of the Alzheimer type. Int Psychogeriatr. 1997;9:173-6; discussion 177-178.

16. Han G, Maruta M, Ikeda Y, Ishikawa T, Tanaka H, Koyama A, et al. Relationship between performance on the mini-

mental state examination sub-items and activities of daily living in patients with Alzheimer’s disease. J Clin Med.

2020;9:1537.

17. Jokelainen J, Timonen M, Keinänen-Kiukaanniemi S, Härkönen P, Jurvelin H, Suija K. Validation of the Zung self-rating

depression scale (SDS) in older adults. Scand J Prim Health Care. 2019;37:353-7.

18. Siddiqui A, Shah Z, Jahan RN, Othman I, Kumari Y. Mechanistic role of boswellic acids in Alzheimer’s disease: emphasis on anti-inflammatory properties. Biomed Pharmacother. 2021;144:112250.

19. Jebelli A, Khalaj-Kondori M, Rahmati-Yamchi M. The effect of beta-boswellic acid on the expression of Camk4 and

Camk2α genes in the PC12 cell line. Adv Pharm Bull. 2020;10:437-43.

20. Karima O, Riazi G, Yousefi R, Movahedi AAM. The enhancement effect of beta-boswellic acid on hippocampal neurites outgrowth and branching (an in vitro study). Neurol Sci. 2010;31:315-20.

21. Santos NAG, Martins NM, Sisti FM, Fernandes LS, Ferreira RS, De Freitas O, et al. The cannabinoid beta-

caryophyllene (BCP) induces neuritogenesis in PC12 cells by a cannabinoid-receptor-independent mechanism. Chem-

Biol Interact. 2017;261:86-95.

22. Arnold R, Murphy-Smith J, Ng CH, Mischoulon D, Byrne GJ, Bousman CA, et al. Predictors of the placebo response in

a nutraceutical randomized controlled trial for depression. J Integr Med. 2024;22:46-53.

23. Undurraga J, Baldessarini RJ. Randomized, placebo-controlled trials of antidepressants for acute major depression: thirty-year meta-analytic review. Neuropsychopharmacol. 2012;37:851-64.

24. Livingston G, Huntley J, Liu KY, Costafreda SG, Selbæk G, Alladi S, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet. 2024;404:572-628.

1025. Yang W, Li X, Pan KY, Yang R, Song R, Qi X, et al. Association of life-course depression with the risk of dementia in late life: a nationwide twin study. Alzheimers Dement. 2021;17:1383-90.

26. Stafford J, Chung WT, Sommerlad A, Kirkbride JB, Howard R. Psychiatric disorders and risk of subsequent dementia:

systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Int J Geriat Psychiatry. 2022;37:gps.5711.

27. Elser H, Horváth-Puhó E, Gradus JL, Smith ML, Lash TL, Glymour MM, et al. Association of early-, middle-, and late-life depression with incident dementia in a Danish cohort. JAMA Neurol. 2023;80:949-58.

28. Yang L, Deng YT, Leng Y, Ou YN, Li YZ, Chen SD, et al. Depression, depression treatments, and risk of incident dementia: a prospective cohort study of 354,313 participants. Biol Psychiatry. 2023;93:802-9.

29. Huang YY, Gan YH, Yang L, Cheng W, Yu JT. Depression in Alzheimer’s disease: epidemiology, mechanisms, and treatment. Biol Psychiatry. 2024;95:992-1005.

30. Morgese MG, Schiavone S, Mhillaj E, Bove M, Tucci P, Trabace L. N-3 PUFA diet enrichment prevents amyloid beta-

induced depressive-like phenotype. Pharm Res. 2018;129:526-34.

RINGRAZIAMENTI

Ringraziamo i medici che hanno sostenuto i pazienti partecipanti allo studio: dott. Valentino Altieri, Maria Teresa Cascavilla, Donato Cassano, Raffaela Del Mastro, Maria Rita Delle Vergini, Luigi Guerra, Sebastiano La Porta, Raffaele Martino, Carla Masucci, Vera Mingoni, Michele Montesano, Cristina Muscarella, Nazario Pomella, Antonio Turano, Matteo Valentino e Franco Vasapollo.

CONTRIBUTI DEGLI AUTORI

MGM: ideazione; sperimentazione; analisi formale; stesura della bozza originale; revisione e redazione. LT:

ideazione; analisi formale; stesura della bozza originale; revisione e redazione. PT: sperimentazione; analisi

formale; revisione e redazione. MB: ideazione; risorse. LPA: sperimentazione; analisi formale. MS: sperimentazione; analisi formale. CR: sperimentazione; revisione e redazione. MT: sperimentazione. GC: sperimentazione; risorse (preparazione farmaceutica). TB: sperimentazione; risorse (preparazione

farmaceutica). RG: sperimentazione (supporto psicologico ai pazienti). SN: sperimentazione (supporto psicologico ai pazienti).

FINANZIAMENTO

Lo studio è stato sostenuto mediante un contributo in natura di Pharmaceutica San Marco S.r.l. per l’acquisto di reagenti e materiali. Gli autori non hanno ricevuto finanziamenti diretti per l’esecuzione dello studio né compensi personali. Il finanziamento per l’accesso aperto è stato fornito dall’Università di Foggia nell’ambito dell’accordo CRUI-CARE.

CONFLITTI DI INTERESSE

Confermiamo quanto segue in merito al coinvolgimento dell’industria e all’indipendenza accademica dello studio. 1. Trasparenza del finanziamento: il finanziamento industriale del progetto è stato trasparente,

dichiarato e adeguatamente riconosciuto in tutte le fasi di progettazione, attuazione e rendicontazione. 2. Indipendenza accademica nell’esecuzione del progetto: sono fornite evidenze che il disegno, l’attuazione, l’analisi e l’interpretazione del progetto sono stati condotti cercando di massimizzare l’indipendenza accademica in ciascuna di tali aree. In particolare: Ipotesi dello studio: l’ipotesi iniziale è stata formulata principalmente dal gruppo di ricerca accademico. L’industria ha fornito indicazioni sulla fattibilità pratica e

sulla coerenza dell’ambito dello studio con le esigenze attuali del mercato. Il coautore affiliato al finanziatore ha fornito competenze tecniche sulla formulazione e sulla logistica, senza partecipare al disegno dello studio, al reclutamento, alla raccolta dei dati o all’analisi e interpretazione statistica indipendente. Disegno e attuazione: il disegno dettagliato, incluse metodologia, reclutamento, protocolli di raccolta dati e caratteristiche dell’intervento, è stato sviluppato dal gruppo accademico. Il coinvolgimento dell’industria si

11è limitato a rendere disponibili specifici materiali/apparecchiature proprietari e a fornire competenze tecniche sul loro impiego. Il contributo in natura ha riguardato esclusivamente formulazione e confezionamento del nutraceutico e del placebo, reagenti di laboratorio e kit, senza pagamenti diretti al

gruppo accademico. Analisi e interpretazione dei dati: tutte le analisi sono state condotte in modo indipendente dagli statistici e dai ricercatori accademici. L’industria ha esaminato i risultati preliminari esclusivamente per verificarne l’accuratezza fattuale, senza influire sui metodi statistici o

sull’interpretazione. 3. Piena indipendenza accademica nella comunicazione e pubblicazione: confermiamo la piena indipendenza accademica nel comunicare e pubblicare tutti i risultati, indipendentemente dall’esito.

INFORMAZIONI AGGIUNTIVE

Informazioni supplementari. La versione online contiene materiale supplementare disponibile all’indirizzo

https://doi.org/10.1038/s41430-026-01791-6. Corrispondenza e richieste di materiali devono essere indirizzate a Maria Grazia Morgese. Informazioni su ristampe e autorizzazioni sono disponibili all’indirizzo

http://www.nature.com/reprints. Nota dell’editore. Springer Nature mantiene una posizione neutrale rispetto alle rivendicazioni giurisdizionali riportate nelle mappe pubblicate e nelle affiliazioni istituzionali.

Accesso aperto. Il presente articolo è distribuito ai sensi della licenza Creative Commons Attribution 4.0 International, che consente l’uso, la condivisione, l’adattamento, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo o formato, purché siano attribuiti in modo appropriato gli autori originari e la fonte, sia fornito un collegamento alla licenza Creative Commons e siano indicate le eventuali modifiche apportate. Le immagini e gli altri materiali di terzi inclusi nell’articolo rientrano nella licenza Creative Commons dell’articolo,

salvo diversa indicazione nella relativa didascalia. Qualora un materiale non sia incluso nella licenza Creative Commons e l’uso previsto non sia consentito dalla legge o ecceda l’uso autorizzato, sarà necessario ottenere l’autorizzazione direttamente dal titolare del diritto d’autore. Per consultare la licenza: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

© Gli Autori 2026